慢性淋巴細胞白血病是西方國家最常見的成人白血病傳統(tǒng)治療以化療免疫治療為主如氟達拉濱聯合環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗方案。然而化療對老年患者的毒性較大且相當一部分患者會出現復發(fā)或耐藥。更棘手的是約10%的CLL患者攜帶17p缺失或TP53突變這些高?；颊邔煹姆磻獦O差預后不良。在2013年之前復發(fā)難治CLL患者的治療選擇十分有限中位生存期不足2年。2013年11月美國FDA批準了 Pharmacyclics公司和強生公司聯合研發(fā)的伊布替尼商品名Imbruvica通用名Ibrutinib為CLL患者帶來了首個口服BTK抑制劑開啟了無化療治療的新時代。伊布替尼是全球首個獲批的布魯頓酪氨酸激酶抑制劑。BTK是B細胞受體信號通路的核心分子在B細胞的存活、增殖和遷移中發(fā)揮關鍵作用。CLL細胞高度依賴BCR信號維持生存BTK的激活導致下游PLCγ2、PKC和NF-κB等信號通路的持續(xù)活化使白血病細胞免于凋亡。伊布替尼通過與BTK活性位點的半胱氨酸481形成共價鍵不可逆地抑制BTK的激酶活性從而阻斷BCR信號傳導誘導CLL細胞凋亡同時抑制其向淋巴結和骨髓的歸巢。這種精準的B細胞靶向機制使伊布替尼能夠在不損傷正常造血干細胞的情況下選擇性清除惡性B細胞。伊布替尼在復發(fā)難治CLL中的療效在3期RESONATE試驗中得到了充分驗證。該研究納入了391名既往接受過至少1線治療的CLL或小淋巴細胞淋巴瘤患者按1比1隨機接受伊布替尼420毫克每日一次口服或ofatumumab治療。結果顯示伊布替尼組的中位無進展生存期達到44.1個月而ofatumumab組僅為8.1個月疾病進展或死亡風險降低78%風險比為0.22。在總生存期方面伊布替尼組同樣顯示出顯著優(yōu)勢死亡風險降低57%風險比為0.43。對于攜帶17p缺失的高危患者伊布替尼的中位無進展生存期達到40.6個月而ofatumumab組僅為6.2個月風險比為0.25證明了伊布替尼在高危人群中同樣有效。在初治CLL領域RESONATE-2研究進一步鞏固了伊布替尼的地位。該研究納入了269名65歲及以上的初治CLL患者比較伊布替尼與苯丁酸氮芥。結果顯示伊布替尼組的中位無進展生存期顯著延長5年無進展生存率達到70%而苯丁酸氮芥組僅為12%。在總生存期方面伊布替尼組5年總生存率達到83%顯著優(yōu)于對照組。伊布替尼的推薦劑量為CLL和WM患者每日一次口服420毫克MCL和MZL患者每日一次口服560毫克。常見不良反應包括血小板減少、腹瀉、疲勞、肌肉骨骼疼痛、中性粒細胞減少、皮疹和瘀傷等。需要警惕的不良反應包括出血、感染、心房顫動、高血壓和第二原發(fā)惡性腫瘤等。對于一位復發(fā)難治、已經換過多種治療方案的CLL患者來說伊布替尼帶來的44.1個月中位無進展生存期意味著從8個月到44個月的巨大跨越意味著終于有了一種可以在家口服、無需住院化療的靶向藥物意味著長期帶病生存正在成為現實。